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    公开号:WO1985000169A1
    申请号:PCT/CH1984/000094
    申请日:1984-06-13
    公开日:1985-01-17
    发明作者:Arnold Vogel
    申请人:Sandoz Ag；
    IPC主号:C07D413-00
    专利说明:
    [0001] 1,4-DIHYDROPYRIDIN-OERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
    [0002] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-DihydropyridinDerivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
    [0003] Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I
    [0004]
    [0005] worin
    [0006] R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    [0007] R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohl-enstoffatomen bedeuten;
    [0008] R3 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für -AR4 angegebene Bedeutung besitzt, einschliesslieh der Massgabe; R4 steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCOR6; -NR7R8; oder -NB ; worin
    [0009] R6 bedeutet: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei
    [0010] Reste gegebenenfalls in den Phenylringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit.1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53; ein 5-gliedriger Heteroaryl rest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; oder ein 6-gliedriger Heteroaryl rest mit 1 bis 4 Stickstoffatomen;
    [0011] R7 für Wasserstoff steht oder die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt;
    [0012] R8 steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder -COR9 bedeutet, worin R9 die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer
    Ring, der gegebenenfalls, falls er gesättigt und 6- oder 7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und =NR10 enthält, worin R10 entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben für
    [0013] R6 angegebene Bedeutung besitzt;
    [0014] A für Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und
    [0015] Q ein annelliertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit aromatischem Charakter bedeutet; mit der Massgabe, dass, falls R4 Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; wie oben definiertes oder -NR
    '7R'8 bedeutet, worin
    [0016] R7' steht für: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und
    [0017] R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; dann A für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht. und ihre Ammoniumsalze, in denen R4 für eine der oben für R4 definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer Gruppe der Formel AlkY, worin Alk Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y den Rest einer Säure bedeuten.
    [0018] Diese Verbindungen werden hiernach kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet.
    [0019] Ein Teil der erfindungsgemässen Verbindungen fällt unter die sehr allgemeine Offenbarung von Bayer EP 42089.
    [0020] Ein Teil der erfindungsgemässen Verbindungen fällt ebenfalls unter die sehr allgemeine Offenbarung von Bayer EP 88276 und Takeda
    [0021] EP 94159. Diese Veröffentlichungen fanden im September 1983 bzw. November 1983 statt, d.h. an einem späteren Datum als dem für die erfindungsgemässen Verbindungen beanspruchte. Prioritätsdatum, nämlich dem 21. Juni 1983, Keine der in den oben erwähnten Europäischen Publikationen spezifisch offenbarten Verbindungen fällt jedoch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
    [0022] Wettere, mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Verbindungen betreffende Offenbarungen stellen z.B. dar:
    [0023] Sandoz EP 150 Sandoz DOS 29 49 464 Sandoz DOS 29 49 491 Sandoz BE 890 311 Bayer EP 7T 819 Fisons EP 80 220 Sandoz DOS 33 20 616.
    [0024] Die oben erwähnten Publikationen legen keine spezifischen, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnlichen Verbindungen nahe. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ein besonders interessantes pharmakologisches Profil.
    [0025] Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia
    [0026]
    worin
    [0027] R steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; Trifluormethyl; Nitro; oder Hydroxy; bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ; Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenyl alkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenyl ring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind, durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy; Alkylcarbonyloxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylcarbonyl- und im Alkylenteil, und wobei Sauerstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatomen vom Stickstoffatom getrennt ist; Dialkylaminoalkyl mit unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, und wobei die Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; oder Morpholinoalkyl mit 2 bis 6 KohlenStoffatomen im Alkylenteil, wobei der Morpholinoteil durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist;
    [0028] R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen; für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für
    angegebene Bedeutung besitzt; steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohle
    nstoffatomen;
    ; oder wie oben definiertes worin
    und
    die oben für R7, R7 bzw. R8 angegebene Bedeutung besitzen;
    [0029] Aa Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
    [0030] X für Sauerstoff oder Schwefel steht; mit den Massgaben, dass, a) falls
    Hydroxy oder wie oben definiertes bedeutet,
    dann Aa für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, und b) falls
    f xy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder -
    steht, worin ι
    bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen
    stoffatomen steht, dann Aa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen für. eine der oben für

    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0031] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia bedeutet Aa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht
    nicht für Alkoxy. In einer anderen U ruppe bedeuten oder wie oben definiertes

    [0032] Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa
    [0033]
    [0034] worin
    [0035] R,
    , R2, Re und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die oben für
    angegebene Bedeutung besitzt; und
    Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit den Massgaben, dass a) falls
    tydroxy oder wie oben definiertes bedeutet,
    dann Aaa für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und b) falls für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
    [0036] - ' steht, worin

    und obige Bedeutung besitzen, dann Aaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für
    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0037] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa bedeutet
    [0038] Aaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen
    [0039] Untergruppe steht.
    nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe steht für - oder wie oben definiertes


    [0040] £ine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel lab
    [0041]
    [0042] worin
    [0043] R, R2, R5 und X obige Bedeutung besitzen.
    [0044] Alkyl mit 1 bis 12 Kphlenstoffatomen bedeutet oder unab¬
    hängig die hierunter für
    angegebene Bedeutung besitzt; steht für: Hydroxy Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;


    -OCOR ., oder ; worin
    obige Bedeutung besitzen; und
    [0045] Aab für Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; mit den Massgaben, dass a) falls
    Hydroxy bedeutet, dann A für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und b) falls
    für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
    steht, worin und ' obige Bedeutung

    besitzen, dann Aab Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für
    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0046] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel lab bedeutet Aab Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht
    nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe . bedeuten
    und
    wie oben definiertes
    .
    [0047] Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaaa
    [0048]
    worin
    [0049] R, , R2, R5 und X obige Bedeutung besitzen,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    [0050] R4 aa für: Hydroxy; Alkox ohlenstoffatomen;
    oder worin obige Bedeutung

    besitzen un
    [0051] Aaaa Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit den Massgaben, dass a) falls
    Hydroxy bedeutet, dann Aaaa für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und b) falls für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

    steht, worin
    obige Bedeutung besitzen, dann Aaaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0052] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet Aaaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht
    nicht für Alkoxy, In anderen Unter
    gruppe bedeutet
    wie ohen definiertes .
    [0053] Weitere Gruppen und Untergruppen von erfindungsgemässen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel Ia, laa, lab und Iaaa dar, in denen
    Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff bedeutet; diejenigen, in denen R2 und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere Methyl; diejenigen, in denen R für Wasserstoff steht; und diejenigen, tn denen X für Sauerstoff steht; und deren Kombinationen;
    [0054] und gegebenenfalls ihre entsprechenden, wie oben definierten quaternären Salze.
    [0055] Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib
    [0056]
    worin
    [0057] R1, R2, R5 und Q obige Bedeutung besitzen;
    Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder unabhängig die hierunter für
    angegebene Bedeutung besitzt;
    steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    oder wie oben definiertes
    worin
    die oben für R6, R7 bzw. R8 angegebene Bedeutung besitzen; und
    [0058] A Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen für eine der oben für

    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY. In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ib steht
    nicht für Alkoxy, In einer anderen Untergruppe bedeuten
    und
    oder wie oben definiertes
    [0059] Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Iba
    [0060]
    [0061] worin
    [0062] R1, R2,
    , R5, Ab und Q obige Bedeutung besitzen und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für
    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0063] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iba steht
    nicht für Alkoxy. In einer weiteren Untergruppe bedeutet

    oder wie oben definiertes
    Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Ibb
    [0064]
    worin
    [0065] R1, R2 ,R5, Ab und Q obige Bedeutung besitzen; für Alkyl mit 1 b ohlenstoffatomen steht oder unabhängig die hierunter für
    angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; oder - worin


    obige Bedeutung besitzen; und ihre Ammoniumsalze, in denen für eine der oben für

    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0066] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ibb steht
    nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeuten
    und
    wie oben definiertes
    [0067] Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Ibaa
    [0068]
    [0069] worin
    [0070] R1, R2,
    , R5, A und Q obige Bedeutung besitzen; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für
    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY. In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ibaa s

    nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeutet wie oben definiertes
    [0071] Weitere Gruppen und Untergruppen von erfindungsgemässen Verbindungen Bestehen aus den Verbindungen der Formel Ib, Iba, Ibb und Ibaa, in denen R1 für wie oben definiertes
    steht, insbesondere für Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff; diejenigen, in denen R2 und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere Methyl; diejenigen, in denen Q für eine Gruppe der Formel worin R und X obige Bedeutung besitzen,
    steht, insbesondere diejenigen, in denen R Wasserstoff bedeutet; und diejenigen, in denen X Sauerstoff bedeutet; und deren Kombinationen; und gegebenenfalls ihre entsprechenden, wie oben definierten quaternären Salze.
    [0072] Eine andere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ip
    [0073]
    worin Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
    unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder unabhängig die hierunter für -APR4 P angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    worin
    steht für: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl,
    Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei Reste gegebenenfalls in den Phenyl ringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53; ein 5-gliedriger Heteroarylrest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; oder ein 6-gliedriger Heteroaryl rest mit 1 bis 4 Stickstoffatomen;
    bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder mit der Ausnahme von Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen die oben für
    angegebene Bedeutung besitzt; steht für: Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff
    atomen; oder bedeutet
    , worin
    die oben für
    angegebene Bedeutung Besitzt; bedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter
    heterocycnscher Ring, der gegebenenfalls, falls er 6- oder 7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und
    enthält, worin entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben
    für
    angegebene Bedeutung besitzt;
    [0074] A unverzweigtes Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und QP für ein anelliertes, vollständig ungesättigtes Zweiringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit mindestens einem aromatischen Ring steht;
    [0075] mit der Massgabe, dass, falls
    Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wie oben definiertes ; oder -NRy PR3 P bedeutet; worin
    [0076] R7 'P steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und
    [0077] R8 'P Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; dann Ap unverzweigtes Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen
    für eine der oben für defi
    nierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0078] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ip bedeutet
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe steht es für Alkyl mit 1 Bis 3 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe bedeutet es - , worin AP und
    obige Bedeutung besitzen; in einer anderen Untergruppe steht
    nicht für Alkoxy; in einer anderen Untergruppe bedeutet Ap unverzweigtes Alkylen mit 7 Bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe steht Ap für unverzweigtes Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe bedeutet R4 Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; obige
    Bedeutung besitzen; und ihre Kombinationen, und gegebenenfalls ihre entsprechenden,wie oben definierten quaternären Salze.
    [0079] Eine andere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is
    [0080] Is
    [0081] worin unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen
    stoffatomen stehen; Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

    worin Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet;
    steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls im Phenylring durch Alkoxy mit 1 Bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 mono- oder gleich oder verschieden disuBstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    , worin
    Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder gegebenenfalls im Phenyl ring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 mono- oder gleich oder verschieden di substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be
    deutet; für Piperidin oder Pioerazin, beide in 4-Stellung sub
    stituiert durch Methyl,
    oder beiden Phenyl ringen durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Bisphenylmethyl ,
    As für Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; mit der Massgabe, dass falls bedeutet: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    wie oben definiertes ; oder , worin


    für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10
    [0082] Kohlenstoffatomen steht; und obige Bedeutung besitzt;
    dann A Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen für eine der oben für

    definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AlkY.
    [0083] In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Is bedeutet As Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe steht es für Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe ist es unverzweigt.
    [0084] In einer weiteren Untergruppe von erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten R6, R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl, substituiertes Phenylalkyl oder substituiertes Bisphenyl alkyl.
    [0085] In einer weiteren Untergruppe bedeutet R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe stehen R2 und R5 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe steht R3 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe bedeutet R3 wie oben definiertes
    ; in einer weiteren Untergruppe bedeutet A unverzweigtes Alkylen und besitzt R4 die oben für angegebene Bedeutung, einschliesslich der entsprechenden
    Massgabe in einer weiteren Untergruppe besitzen R6, R7 bzw. R8 die oben für
    bzw.
    angegebene Bedeutung; in einer weiteren Untergruppe besitzt die oben für angegebene Bedeutung;

    in einer weiteren Untergruppe ist Q bicyclisch; in einer weiteren Untergruppe steht R4 für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe enthalten substituiertes oder unsubstituiertes Phenylalkyl 7 bis 10 Kohlenstoffatome im Phenylalkylgerüst und substituiertes oder unsubstituiertes Bisphenyl alkyl 13 bis 16 Kohlenstoffatome im Bisphenylalkylgerüst; in einer
    weiteren Untergruppe besitzt R7 die oben für angegebene Bedeutung.
    In einer weiteren Untergruppe sind sämtliche nicht-annellierten Phenylringe substituiert. R1 besitzt vorzugsweise die oben für angegebene Bedeutung.

    bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls es nicht für Wasserstoff steht, bedeutet es vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Alkoxyalkyl oder Morphol ino, vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl oder
    [0086] Alkoxyalkyl, vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl. Falls Alkoxyalkyl
    bedeutet, ist der Alkoxyteil vom Stickstoffatom vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt.
    [0087] R2 und/oder R5 bedeuten vorzugsweise Alkyl. R3 steht vorzugsweise für Alkyl, Falls es die oben für -AR4 angegebene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise identisch zu -AR4.
    [0088] R4 steht vorzugsweise für Hydroxy, -OCOR6, -NR7R8 oder .
    [0089] Q besitzt vorzugsweise mindestens 3 Heteroatome insgesamt, insbesondere 3 Heteroatome. Es stellt vorzugsweise ein bicyclisches Ringsystem dar. Bevorzugte Gruppen Q stellen 2,1,3-Benzoxadiazolyl und 2,1,3-Benzothiadiazolyl, insbesondere 2,1,3-Benzoxadiazolyl dar. Falls Q für ein Ringsystem steht, das eine Benzol ringkomponente enthält, ist der 1,4-Dihydropyridinylrest vorzugsweise an diese Benzolringkomponente gebunden, vorzugsweise in einer
    [0090] Stellung der Benzolringkomponente, die weiteren Ringkomponenten benachbart ist.
    [0091] A ist vorzugsweise unverzwei.gt. Es besitzt vorzugsweise 7 bis 14, vorzugsweise 9 bis 14, insbesondere 10 Kohlenstoffatome,
    [0092] Alk bedeutet vorzugsweise Methyl.
    [0093] Y steht vorzugsweise für den Rest einer anorganischen Säure, z.B. für Mesyl oder Halogen, insbesondere für Jod. R6 bedeutet vorzugsweise Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Bisphenylalkyl, insbesondere Phenyl,
    [0094] R7 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder Bisphenylalkyl.
    [0095] R8 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder -COR9.
    [0096] Vorzugsweise bedeuten R7 und R8 entweder beide Wasserstoff, oder eines von R7 und R8 steht für Alkyl und das andere für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylal kyl.
    [0097] R9 steht vorzugsweise für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
    [0098] Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylal kyl.
    [0099] Wie oben definiertes ist vorzugsweise gesättigt. Es ist
    vorzugsweise 6-gliedrig.Es bedeutet vorzugsweise 1-Piperazinyl. Falls es 6- oder 7-gliedrig ist, enthält es vorzugsweise ein weiteres Heteroglied =NR10. R10 besitzt vorzugsweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Es bedeutet vorzugsweise Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylalkyl.
    [0100] X steht vorzugsweise für Sauerstoff. R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
    [0101] Der Rest ist vorzugsweise in seiner
    [0102] 4-Stellung an die 4-Stellung des 1,4-Dihydropyridinylrestes gebunden. Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 3, 5 oder 6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
    [0103] Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten vorzugs-.veise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, sie bedeuten vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(e), es bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkyl mit 1 bis 6 oder mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylring- oder Aminosubstituenten darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylringsubstituentsn darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methoxy. Falls Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 einen Phenylringsubstituenten darstellt, bedeutet es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Chlor oder Jod. Alkenyl und/ oder Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome. Der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Der AIkylenteil von Cycloalkylalkyl und/oder von Phenylalkyl enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Methylen. Der Alkenylenteil von Phenylalkenyl enthält vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome. Der AIkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffstomen und/oder von Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Hydroxyteil von Hydroxyalkyl und/oder von Hydroxyalkoxyalkyl und/oder der Aminoteil von Aminoalkyl sind vorzugsweise an das entfernteste, endkettige Kohlenstoffatom gebunden.
    [0104] Falls ein Phenylring in einem Substituenten vorkommt, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls er substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert, vorzugsweise in der para-Stellung, Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in ortho- oder meta- und in para-Stellung substituiert. Falls er trisubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, meta-und para-Stellung substituiert. Alkoxy und/oder Halogen sind bevorzugte Substituenten eines Phenylringsubstituenten. Falls ein Phenylring polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
    [0105] Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise substituiert, insbesondere disubstituiert. Bevorzugte Substituenten des Aminoteils von Aminoalkyl sind Alkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl. Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise disubstituiert durch Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl.
    [0106] In Bisphenylalkyl können die zwei Phenyl ringe an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein. Sie sind vorzugsweise an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Bisphenylalkyl bedeutet vorzugsweise Bisphenylmethyl.
    [0107] Ein wie oben definierter, 5-gliedriger Heteroarylrest bedeutet vorzugsweise Pyrrolyl, Furyl oder Thienyl. Ein wie oben definierter 6-gliedrgger Heteroarylrest steht vorzugsweise für Pyridinyl, insbesondere 4-Pyridinyl.
    [0108] Phenylalkyl enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Bisphenylalkyl enthält vorzugsweise 13 bis 16 Kohlenstoffatome,
    [0109] Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 bedeutet vorzugsweise Brom oder Jod, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet vorzugsweise Chlor. Die erfindungsgemässen Verbindungen erhält man durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II
    [0110]
    [0111] worin R1, R2, R5 und Q obige Bedeutung besitzen, Z für eine reaktive Gruppe steht und
    [0112] Z' entweder eine reaktive Gruppe bedeutet oder die oben für -OR3 angegebene Bedeutung besitzt, zweckmässig umwandelt.
    [0113] Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
    [0114] Die Wahl der am besten geeigneten VerfahrensVariante hängt selbstverständlich von der Natur von z.B. de.n Substituenten -AR3 und R3 ab.
    [0115] Eine Verfahrensvariante kann z.B. eine Veresterung darstellen. Eine geeignete reaktive Gruppe Z oder Z' ist in diesem Fall z.B. IH-Imidazol-l-yl. Diese Verfahrensvariante eignet steh z.B. zur Umwandlung in einen Hydroxyalkyl-, Amidoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylsubstituenten. So wird eine entsprechende Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Diol, Amido/Alkohol, Ester/Alkohol oder Aminoalkohol umgesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Dioxan oder ein Ueberschuss des Reaktionspartners.
    [0116] Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Aminierung darstellen. Diese Verfahrensvariante eignet sich z.B. zur Umwandlung in einen Aminoalkyl substi tuenten. Eins reaktive Gruppe Z oder Z' stellt z.B. eine Gruppe -O-A-Z'' dar, worin A obige Bedeutung besitzt und Z" für Chlor, Brom oder eine Gruppe Rz-SO2-Osteht, worin Rz Phenyl, Tolyl oder Niederalkyl bedeutet. Z'' bedeutet vorzugsweise Mesyloxy. Die Aminierung kann unmittelbar sein, d.h. die Umsetzung erfolgt unmittelbar mit einem Amin, das den einzuführenden Substituenten enthält, oder mittelbar, so, zur Einführung einer primären Aminogruppe, durch Umsetzung in ein entsprechendes Phthalimidoalkylderivat, z.B. durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumphthalimid und nachfolgende Umsetzung mit Hydrazin des somit erhaltenen Phthalimidoalkylderivates. Die mittelbare Methode ist bevorzugt, falls der einzuführende Substituent eine primäre Aminoalkylgruppe darstellt.
    [0117] Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Acylierung eines primären oder sekundären Amins darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder V stellt dann z.B. die entsprechende primäre oder sekundäre Aminoalkoxygruppe dar. Eine entsprechende Verbindung der Formel II wird somit mit einem entsprechenden Acylderivat, z.B. einem N-Hydroxysuccinimidester, umgesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Dioxan.
    [0118] Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Acylierung eines Alkohols darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder Z' stellt dann z.B. die entsprechende Hydroxyalkoxygruppe dar. So wird eine entsprechende Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Acylderivat, z.B. einem Acylhalogenid, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, wie z.B. N-Ethyldiisopropylamin. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Methylenchlorid.
    [0119] Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Veretherung darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder Z' stellt dann z.B. eine Gruppe -O-A-Z'' dar, worin A und Z'' obige Bedeutung besitzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark alkalischen Bedingungen.
    [0120] Falls im Ausgangsmaterial V für eine reaktive Gruppe steht, kann eine Gruppe -AR4 gleichzeitig in 3- oder 5-Stellung des 1,4Dihydropyridinylgerüstes entstehen.
    [0121] Quaternäre Ammoniumsalze können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit entsprechenden (nieder)-AIkyl iodiden. Geeignet als Lösungsmittel ist z.B. ein Alkohol wie Methanol.
    [0122] Falls potentiell reaktive Gruppen, wie Hydroxy oder primäres oder sekundäres Ämino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst das erfindungsgemässe Verfahren mit diesen Gruppen in geschützter Form durchzuführen, z.B. für phenolisches Hydroxy in der Form einer Benzyloxygruppe, oder für aliphatisches lydroxy in der Form einer Tetrahydropyranyloxygruppe, oder für Amino in der Form einer Acylamino- oder Phthalimidogruppe, und danach die geschützten Gruppen in die gewünschten Substituenten umzuwandeln, z.B. Benzyloxy in Hydroxy, z.B, hydrogenolytisch; Tetranydro- pyranyloxy in Hydroxy, z.B. durch saure Hydrolyse; und geschütztes Amino in ungeschütztes Amino, z.B. durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse. Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
    [0123] Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform vorliegen. Die freien Formen sind normalerweise neutral, ausser falls ionisierbare Substituenten vorliegen. Salzformen können bestehen, z.B. falls ionisierbare Substituenten, wie Amino oder phenolisches Hydroxy, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salzformen gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildüng von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
    [0124] Falls die Reste in den Stellungen 2 und 6 und/oder in den Stellungen 3 und 5 des 1,4-Dihydropyridinylrestes verschieden sind, ist das Kohlenstoffatom in 4-Stellung asymmetrisch substituiert. Die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen können daher in racemischer Form oder in der Form der einzelnen Enantiomeren auftreten.
    [0125] Die einzelnen Enantiomeren können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
    [0126] Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden gewonnen werden, z.B, durch direkte Cyclisierung zum 1,4-Dihydropyridinylgerüst.
    [0127] Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich Bekannten Verfahren Bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
    [0128] Bei spi el 1 : 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazol-4-yl)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure(10-hydroxydecyl)ester
    [0129] (Veresterung des Imidazolids mit Alkohol)
    [0130] Ein Gemisch von 5,2 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5(lH-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethy1-3-pyridincarbonsäureisopropylester und 44,5 g Decan-1,10-diol wird 2 Stunden auf 120° Oelbadtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird Ether zugesetzt. Das überschüssige Decan-1,10-diol kristallisiert aus. Nach Filtrierung und Eindampfen des Ethers im Vakuum wird das Produkt an Kieselgel unter leichtem Druck chromatographiert, unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether als Eluierungsmittel. Man erhält die TitelVerbindung (Oel).
    [0131] NMR-Spektrum (CDCl3)δ(ppm) - 0,97(3H,d,J = 6Hz), 1,22 (3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,65(16H,m), ca. 2,32(6H,2s), 3,63
    [0132] (2H,t,J = 6Hz), 3,99(2H,m), 4,91(lH,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,92(lH,s), 7,3(2H,m), 7,62(lH,m).
    [0133] Beispiel 2: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure[10-(N-benzylmethylamino)decyl]ester
    [0134] (direkte Aminierung des Masylates)
    [0135] 4,6g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl2,6-dimethy1-3-pyridincarbonsäure-(10-methansulfonyloxydecyl)ester und 2,2ml N-Benzylmethylamin werden in 50 ml Ether gelöst, das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und das Produkt 3 Stunden auf 80° erhitzt. Das Semisch wird dann in Ether gelöst, die Lösung mit kaltem IN Natriumhydroxid gewaschen, die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die TitelVerbindung (freie Base: Oel; Hydrochlorid: amorph).
    [0136] NMR-Spektrum der freien Base (CDCl3)δ(ppm) : 0,98
    [0137] (3H,d,J = 6Hz), 1,25(3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,8(16H,m), 2,2(3H,s), 2,34(6H,s), 2,25-2,45(2H,m), 3,5(2H,s), 4,0(2H,t,J = 6Hz), 4,92(lH,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,98(lH,s), 7,2-7,7(8H,m).
    [0138] Das als Ausgangsprodukt verwendete Mesylat erhält man durch Umsetzung von 4,3 g der TitelVerbindung vom Beispiel 1 und 4,3 ml N-Ethyldiisoprαpylamin in 90ml Methylenchlorid bei 0° mit 1,0 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugesetzt und Rühren des Gemisches 90 Minuten im Eisbad, Die Lösung wird dann mit kalter 2N Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beispiel 3: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure(10-aminodecyl) ester
    [0139] (Aminierung des Mesylates über Phthalimidoderivat)
    [0140] 2,2 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-oihydro-5-isopropoxycarbonyl2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure(10-methansulfonyloxydecyl)ester werden in 44 ml Dimethylformamid gelöst, man setzt 2,2 g Kaliumphthalimid zu und rührt das Gemisch 3 Stunden auf 80° Badtemperatur, Die Lösung wird dann abgekühlt, filtriert, mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat wird gereinigt durch 8-maliges Ausschütteln mit kalter 2N Chlorwasserstoffsäure!ösung und danach im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird an Kieselgel mit leichtem Druck unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel chromatographiert.
    [0141] Der erhaltene 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl -2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-phthalimidodecyl)ester (Oel) wird in 40 ml Ethanol gelöst, man fügt 1,0ml Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Lösung auf Siedetemperatur unter Rückfluss während 30 Minuten. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Methylenchlorid wird die Lösung mit eiskaltem Wasser extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird unter leichtem Druck an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/ Methanol (enthaltend Ammoniak) 9:1 als Eluierungsmittel chromatographtert. Man erhält die Titelverbindung (Smp, 102° - aus Ether). Beispiel 4: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure[10-[3-(4-hydroxy-3-iodphenyl)-1-oxo-propylamino]decyl] ester (Amidierung des Amins)
    [0142] Eine Lösung von 0,5 g 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazol-4-yl)-1, 4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-aminodecyl)ester und 0, 4 g 3-(4-Hydroxy-3-iodphenyl) -propionsäure-N-hydroxysuccinimidester in 15 ml Dioxan wird 30 Minuten auf 120° Badtemperatur erhitzt, die Lösung abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit kalter gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt wird an Kieselgel unter leichtem Druck und unter Verwendung von Methylenchlorid/ Ethanol 49:1 als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält die Titel Verbindung (amorph).
    [0143] NMR-Spektrum (CDCl3)δ(ppm): 0,99(3H, d, J = 6Hz), 1,1-1,9(19H,m), 2,35(6H,s), 2,43(2H,t,J = 7Hz) , 2,9(2H,t,J = 7Hz), 3,23(2H, q, J = 5Hz), 4,02(2H, t, J = 6Hz) , 4,96(1H,m,J = 6Hz), 5,53(1H,s), ca. 5,62(1H, breit), ca. 6,55(2H, breit),
    [0144] 6,9(lH,d,J = 8Hz), 7,1(1H,2d,J = 8Hz und 2Hz), 7,25-7,75(4H,m).
    [0145] Beispiel 5: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure(10-benzoyloxydecyl) ester
    [0146] (Acylierung des Alkohols)
    [0147] Zu einer Lösung von 2,2 g der TitelVerbindung des Beispiels 1 und 1,3 g N-Ethyldiisopropylamin in 30ml Methylenchlorid wird 1,2 g BenzoylChlorid bei 20° zugesetzt und die Lösung 1 Stunde bei 40° gerührt. Das Reakttonsgemisch wird dann mit Ether verdünnt und nacheinander mit Wasser, IN Natriumhydroxid und IN ChlorwasserStoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/ Ether 9:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die TitelVerbindung (amorph).
    [0148] NMR-Spektrum (CDCl3)δ(ppm) : 0,99(3H,d,J = 6Hz), 1,02-1,9 (19H,m), 2,35(6H,s), 3,99(2H,t,J = 6Hz), 4,33(2H,t,J = 6Hz), 4,93(1H,m,J = 6Hz), 5,5(1H,s), 6,08(1H,s), 7,15 - 8,15(8H,m).
    [0149] Beispiel 6: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure[10-(N-benzylmethylamino)decyl] ester
    [0150] (Veresterung des Imidazolides mit Aminoalkohol) Eine Lösung von 4 g 4-(2, 1 , 3-Benzoxadiιzol-4-yl)-1,4-dihydro-5(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester und 7,0 g 10-(N-Methylbenzylamino)decan-1-ol in 150ml Dioxan wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum eingedampft und das Produkt 3 Stunden auf 80° erhitzt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die TitelVerbindung (freie Base: Oei; Hydrochlorid: amorph).
    [0151] NMR-Spektrum: siehe Beispiel 2. Das als Ausgangsprodukt verwendete Aminoalkohol erhält man wie folgt: a) Zu einer Lösung von 20 g Decan-1,10-diol und 20ml N-Ethyldiisopropylamin in 800ml Methylenchlorid und 100 ml Aceton wird bei 30° eine Lösung von 4,5 ml Methansulfonsäurechlorid in 60 ml Methylenchlorid zugetropft und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält den Methansulfonsäure(10-hydroxydecyl)ester (Smp. 48° - aus Ether, nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether 2:1 als Eluierungsmittel). b) Ein Gemisch von 8,5 g des wie hieroben unter a) beschrieben erhaltenen Mesylates und 12,3 g N-Methylbenzy1amin wird 2 Stunden auf 80° erhitzt. Man erhält das 10-(N-Methylbenzyl - amino)decan-1-ol (Oel; nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel). Beispiel 7: 4-(2, 1, 3-Benzoxadiazo1-4-y1)-1, 4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2, 6-dimethy1-3-pyridincarbonsaure(10-methoxydecyl) ester
    [0152] (Veretherung des Mesylates)
    [0153] 2,3 g 4-(2, 1 , 3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure(10-methansulfonyloxydecyl)ester in 30 ml Methanol werden mit 0,5 g Kaliummethylat umgesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird das Produkt in Ether gelöst, die Lösung mit IN Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ether/Hexan 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die Titel Verbindung (Oel).
    [0154] NMR-Spektrum (CDCl3)δ(ppm) : 0,98(3H,d,J = 6Hz), 1,1 - 1,9 (19H,m), 2,32(H,s), 3,35(3H,s), 3,39(2H,t,j = 6Hz) , 4,0 (2H,t,J = 6Hz), 4,95(1H,m,J = 6Hz), 5,5(1H,s), 6,3(1H,s), 7,27,8(3H,m).
    [0155]
    [0156]
    [0157]
    [0158]
    [0159]
    [0160]
    [0161]
    [0162] Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus, Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
    [0163] Sie zeigen für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskel relaxierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von "tracer" Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic Res. Cardiol. 75J1980] 747-756 und 76 (1981) 630-638; R. Hof et al., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4 [1982] 352-362)koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300μg/kg, z.B. von etwa 10 bis etwa 100 μg/kq .
    [0164] Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontanhypertonen Ratte (Methode von Gerold und Tschirki, Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg p.o. festgestellt. Die Verbindungen sind länger-wirksam als bekannte Standardverbindungen, sie eignen sich z.B. zur einmal-täglichen Verabreichung. Die Verbindungen werden ausserdem peroral besonders gut resorbiert,
    [0165] Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von
    [0166] - Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;
    [0167] - weiteren Störungen der Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch;
    [0168] - Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma; und
    [0169] - Hypertonie. Sie weisen ebenfalls eine vasodilatierende Wirkung auf die kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich auf; die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulation gehemmt. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen, wie "Cluster headache", insbesondere zur Intervallbehandlung (Vorbeugung) der Migräne. Bevorzugt in dieser Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig bescheidene Wirkung auf den Blutdruck und die peripheren Blutgefasse ausüben.
    [0170] Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 200 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 1 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht-orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3mg bis ungefähr 200mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. etwa 5 mg bis etwa 50 mg.
    [0171] Bevorzugt sind die Titelverbindungen der Beispiele 2, 5, 14, 29 und 41, insbesondere der Beispiele 2 und 14.
    [0172] Bevorzugt bei der Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen sind diejenigen Verbindungen, in denen Q einen 2,1,3-Benzothiadiazplylrest darstellt.
    [0173] Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden, Die Arzneiformen, z.B. eine Kapsel geeignet für z.B. sublinguale Verabreichung, oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
    权利要求:
    Claims1,4-DIHYDROPYRIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGENPatentansprüche:
    1. Die Verbindungen der Formel I
    worin R1 Wasserstoff; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; R3 für Alkyl mit T bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für -AR4 angegebene Bedeutung besitzt, einschliesslich der Massgäbe;
    R4 steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCOR6; -NR7R8; oder worin R6 bedeutet: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Phenylalkyl mit 7 Bis 12 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei Reste gegebenenfalls in den Phenyl ringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53; ein 5-gliedriger Heteroaryl rest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe
    Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; oder ein 6-gliedriger Heteroaryl rest mit 1 bis 4 Stickstoffatomen; R7 für Wasserstoff steht oder die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt;
    R8 steht für: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder -COR9 bedeutet, worin R9 die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring , der gegebenenfalls, falls er gesättigt und 6- oder
    7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und =NR10 enthält, worin R10 entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben für
    R6 angegebene Bedeutung besitzt;
    A für Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und Q ein annelliertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit aromatischem Charakter bedeutet; mit der Massgabe, dass, falls R4 Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wie oben definiertes oder bedeutet; worin steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohl enstoffatomen bedeutet; dann A für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht. und ihre Ammoniumsalze, in denen R4 für eine der oben für R4 definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer Gruppe der Formel AlkY, worin Alk Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y den Rest einer Säure bedeuten,
    in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den 4-(2, 1 , 3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl¬
    2,6-dimethyl-3-pyridin-carbonsäure-[10-(N-benzylmethylamino)decyl]ester,
    in freier Form oder in Salzform„darstellt.
    3. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
    4. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende
    Verbindungen der Formel II
    worin R1, R2, R5 und Q obige Bedeutung besitzen,
    Z für eine reaktive Gruppe steht und
    Z' entweder eine reaktive Gruppe bedeutet oder die oben für -OR3 angegebene Bedeutung besitzt, zweckmässig umwandelt, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.
    5. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze als Arzneimittel.
    6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze.
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    LU85423A1|1985-03-26|
    JPS6013789A|1985-01-24|
    ZA8404725B|1986-02-26|
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    BE899937A1||
    DK299784D0|1984-06-19|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-01-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH Designated state(s): CH |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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